浅谈肿瘤免疫治疗之免疫检查点抑制剂

肿瘤微环境  肿瘤微环境是一个由细胞外基质、血管、免疫细胞和生物因子共同构成的一个非常复杂的生态系统，覆盖了免疫监视、免疫逃逸、免疫治疗以及免疫评估的全过程。这个生态系统里的不同组分不断地以正性或者负性调控的方式相互作用。

肿瘤免疫治疗  目前，临床上用于肿瘤治疗的方法很多，除了传统的放化疗，肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫都是目前临床及科研人员研究的热点。肿瘤免疫治疗是通过激发或者调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤细胞能力，从而发挥消灭肿瘤细胞的功能。近年来，免疫治疗药物审批数量在不断地增加。

免疫检查点  肿瘤微环境中发挥抑制抗肿瘤免疫作用的因素，包括负性调节免疫细胞和免疫分子。肿瘤微环境中一个负性调节的重要组成部分——免疫检查点分子也是近些年肿瘤免疫治疗研究的热点。

免疫检查点（ImmuneCheckpoint）是一类免疫抑制性分子，在免疫细胞上表达，调节免疫激活程度，正常情况下，可以防止免疫细胞过度活化，维持机体稳态。免疫检查点分子除了大家熟知的程序性死亡受体1及其配体1（PD1-PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），还有T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM3），带有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT），T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）和半乳糖凝集素-9（Galectin-9）等。

免疫检查点抑制剂  免疫检查点抑制剂是针对免疫检查点分子生产出来的一些单抗类药物，其主要作用是通过结合其相应的配体，阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。

免疫检查点抑制剂相关的肿瘤免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时，美国德克萨斯州立大学MD安德森癌症中心的詹姆斯-艾莉森教授团队发现了一种可以抑制T细胞活化发挥调控作用的分子-CTLA-4。1996年，詹姆斯-艾莉森教授团队利用小鼠实验证实了CTLA-4抗体阻断T细胞抑制分子可以增强抗肿瘤免疫反应。后来，艾莉森教授团队将这一研究成果转化为可用于临床治疗的药物，开发出一种人源化抗CTLA-4抗体-伊匹木单抗。2011年伊匹木单抗成为美国FDA批准使用的第一个免疫检查点治疗抗体，这标志着肿瘤免疫治疗进入一个崭新的阶段。CTLA-4单抗可以说是肿瘤免疫治疗的“元老”，但是作为后起之秀的免疫检查点分子PD-1/PD-L1已经成为医学界炙手可热的巨星。PD-1/PD-L1的发现比CTLA-4的发现要晚一些，PD-1分子是于1992年由日本京都大学免疫学家本庶佑教授团队发现，其首次证实了PD-1分子是一种免疫负调控的分子，可以抑制T细胞的活化。而PD-L1分子是由耶鲁大学的华人科学家陈列平教授于首次发现。2000年，本庶佑教授与美国哈佛大学达纳-法伯癌症研究所的GordonFreeman教授共同证实PD-L1就是PD-1的配体，并且提出来了PD-L1通过结合PD-1，抑制了T细胞免疫功能的理论。这一理论的提出，为PD-1/PD-L1抑制剂的开发及用于肿瘤免疫治疗提供了重要理论依据。2018年，第一个PD-1抑制剂-纳武利尤单抗在中国成功上市。

目前，临床使用的主要还是靶向PD-1和PD-L1抑制剂，然而，对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药效果不佳。目前我们血液中心采用了联合P-GemoxD化疗方案＋PD1单抗治疗结外NKT淋巴瘤4周后完全缓解率（CR）率达到78%，客观缓解率（ORR）达到100%，远远高于无PD-1抑制剂组的CR49%，ORR70%。因此，利用免疫检查点抑制制定个体化的治疗模式和合理的联合治疗策略是目前免疫检查点抑制剂用于肿瘤免疫治疗的新的挑战。