慢性淋巴细胞白血病淋巴结微环境及免疫治疗

慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆成熟B细胞恶性增殖性疾病，以成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴结聚集为特点。慢性淋巴细胞白血病的中位发病年龄为65～70岁。此病有非常强的异质性，少于30%的患者处于非常惰性的疾病状态，患者最终多是死于非CLL相关的因素；大约15%的CLL患者进展很快，在确诊后的2～3年内死于CLL或者与CLL治疗有关的因素；约60%左右的患者长期处于相对惰性的状态，此状态可以持续5～10年，患者最终死于CLL或者CLL治疗并发症。

慢性淋巴细胞白血病淋巴结微环境

CLL细胞高度依赖于胞外信号刺激促进自身的存活和增殖。尽管CLL细胞具有恶性细胞的特性，其在淋巴结当中仍然保留了对胞外信号刺激的敏感性。CLL细胞与其所处的环境中的其他细胞或者分子组成的生态系统，称为CLL免疫微环境。CLL免疫微环境在肿瘤细胞循环，聚集及增殖等方面发挥着重要的作用。CLL免疫微环境中的免疫细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、间充质基质细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞及内皮细胞等。肿瘤相关巨噬细胞：这类细胞存在于CLL患者淋巴结与骨髓中，其通过分泌大量粘附分子作用于CLL细胞，在维持CLL细胞活性方面发挥重要作用。间充质基质细胞：主要存在于CLL患者次级淋巴组织中，与肿瘤相关巨噬细胞类似，这类细胞组成性的分泌趋化因子，募集CLL细胞到肿瘤微环境，而且可以通过提高谷胱甘肽合成和糖酵解促进肿瘤细胞存活和耐药。T细胞：CLL患者的T淋巴细胞通常处于功能缺陷状态，其高表达耗竭分子CD244，CD160和PD1等参与负调控作用的分子。NK细胞：CLL微环境中的NK细胞通常由于缺少胞浆颗粒，杀伤能力降低。NK细胞也常显示出肌动蛋白聚合缺陷和免疫突触形成受损。髓系来源抑制细胞：髓系来源抑制细胞在NK细胞和T细胞功能缺陷方面发挥着重要作用。CLL患者微环境是一个非常复杂的生态系统，各种免疫细胞及免疫分子相互作用，促进CLL细胞的生存、扩增及转移。

慢性淋巴细胞白血病免疫治疗

近几年，CLL的治疗手段以及新药的研发有了突飞猛进的发展，尤其是在免疫治疗方面，很多新型免疫疗法为CLL的治疗提供了更多选择。

单克隆抗体：单克隆抗体识别CLL细胞表面特异性抗原，杀伤B细胞。如针对CD20分子的单抗，目前CD20单抗多与化疗、小分子药物等联用，在CLL治疗方面发挥了很好的疗效。双特异性抗体：双特异性抗体含2个结合位点，一个靶向CLL细胞表面特异性抗原，另一个靶向效应细胞表面抗原，使二者直接接触，介导效应细胞的杀伤作用。靶向T细胞方面，针对CLL的双抗包括CD3/CD19双抗、CD3/C20双抗等。CAR-T：CAR结构包含特异性识别靶细胞的胞外单链可变区片段和活化T细胞的胞内结构，使CAR-T在特异性识别靶细胞的同时活化，高效杀伤肿瘤细胞。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要因子，影响B细胞增殖、活化。BTK抑制剂的出现，使得CLL治疗进入无化疗时代。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂：PI3K属脂质激酶家族，同样参与BCR信号通路转导，影响B细胞增殖、活化。Bcl-2抑制剂：B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）通过阻断细胞凋亡在肿瘤进展中发挥重要作用，BCL-2抑制剂的使用可以促进CLL细胞的凋亡。

CLL微环境的复杂性使得CLL的治疗效果具有很大的异质性。目前CLL仍无法治愈，新兴免疫治疗方案的探索和小分子药物的更新迭代为其治疗提供了更多选择。科研工作者应该致力于探究CLL的发病机制，研发出更有效及不良反应小的新型药物，也许在不久的将来，攻克CLL将成为现实。