林奇综合征与结直肠癌

林奇综合征(Lynch syndrome, LS) 是一种常染色体显性遗传肿瘤，由错配修复基因的胚系突变引起。有突出的家族聚集性，以结直肠癌最多见。通常人结直肠中的腺瘤要发展至腺癌症往往需要8~10年，而林奇综合征则只需2～3年。林奇综合征患者一生中患直肠癌的概率为52%～58%，平均患病年龄为44～61岁。这是多么令人毛骨悚然的数字！林奇综合征不仅可发生结直肠的恶性肿瘤，也可发生子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、胆管癌、皮肤癌、中枢神经系统肿瘤等肠外恶性肿瘤。

林奇综合征主要是由错配修复基因(mismatch repair，MMR)突变引起，MMR主要包括MLH1、MSH2、MSH6、PSM2这四种基因，它们在DNA复制过程中发挥着重要的作用，就像小学生抄写作文会有错别字，需要纠错机制。 它们可以发现复制过程中的错误并进行修复，保证了DNA复制的准确。由于MMR的遗传缺陷，导致DNA复制过程中的错误无法得到修复，出现微卫星重复序列的不稳定，经过日积月累，体细胞的突变不断累积，最终导致肿瘤的发生。

林奇综合征相关结直肠癌的特点 发病年龄较早（中位年龄约为44岁）。 肿瘤多位于近端结肠。 多原发结直肠癌明显增多。 肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高。 低分化腺癌和黏液腺癌常见，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集。 肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长。 预后好于散发性大肠癌。 如何诊断林奇综合征呢？

主要依据家族病史、肿瘤检测和基因诊断等方面。早期通过以家族史为基础的各种临床遗传标准，如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ，后期则以分子指标检测为主。Bethesda标准在临床参数初筛的基础上进一步结合MSI进行复筛。但是，决定哪些患者需要接受分子量检测是困难的。NCCN指南从2015年开始推行普查方案，即所有初诊为结直肠癌的病例都应该常规检测MMR免疫组化或微卫星不稳定性（MSI）检测。普查的敏感性为100%，特异性约93%。当存在dMMR或MSI-H时，应该行MMR基因的胚系突变检测。当存在MLH1甲基化或者BRAF突变时，基本可以排除LS。若检测到具有临床意义（致病性或可能致病性）的MMR基因胚系突变，即可确诊林奇综合征。对于已经确诊林奇综合征患者的家族成员，我们也建议行胚系基因检测，因为携带病变基因与不携带病变基因成员的后续筛查策略不同。

目前有研究表明对于林奇综合征相关结直肠癌的二期患者，预后良好的可能性较大，但不能从5-FU类药物中获益。而这类患者使用PD-1药物的疗效较MSI稳定型好，给患者开辟了另外一条治疗途径。

在结直肠癌患者中，若确诊林奇综合征，建议在20～25岁或比家族中已确诊的最年轻患者早2～5年开始结肠镜检查，每1～2年检查1次。对于MSH6和PMS2变异携带者，可以考虑稍晚年龄开始结肠镜检查。如果存在，癌前息肉会在结肠镜检查中被切除，这样它们就不会发展成癌症。