肺癌靶向治疗的最新进展

　　在我国癌症发病率和死亡率中肺癌是位居第一的“头号杀手”。而在所有肺癌分型中，非小细胞肺癌(NSCLC)占据了80%-85%。大约70%的NSCLC患者在诊断时已是局部晚期或转移性肿瘤，不适于根治性手术。随着医学科技的进步和技术理念的更新，非小细胞肺癌的治疗策略得到了不断优化，特别是靶向治疗药物以其全身副作用小、效果优越的优势，开创了肺癌精准治疗的新篇章，为晚期肺癌患者带来了更长的生存时间。20世纪90年代，含铂两药化疗方案确认了在NSCLC中的治疗地位，进入21世纪以来，在肺癌领域分子靶向治疗扮演的角色越来越重要，特别是以表皮因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的分子靶向药物的应用，显著改善了患者生存。

　　一、肺癌EGFR-TKIs研究进展

　　对于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，目前已呈现“三代同堂”的局面。一代EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼;二代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼;三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。为进一步提高药物的可及性，国产三代EGFR-TKIs的研发正在加速推动。

　　阿美替尼是首个中国原研三代EGFR-TKI ，AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC ，较吉非替尼延长患者的无进展生存期(PFS)9.4个月(19.3 Vs 9.9个月，HR=0.46，p<0.0001)，基于该研究结果，2021年12月，阿美替尼一线治疗适应症获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。

　　伏美替尼一线治疗适应症于2022年6月获的NMPA批准。FURLONG研究结果显示，伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC，较吉非替尼延长患者PFS9.7个月(20.8个月Vs 11.1个月，HR=0.44 ，p<0.0001 )。并且在133例存在中枢神经系统(CNS)病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月(p=0.0011)。在60例具有可测量CNS病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS客观缓解率(ORR)分别为91%和65% (p=0.0277)。

　　目前国内有多个三代EGFR-TKIs正在进行临床试验。瑞齐替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的Ⅱa期临床试验(NCT03386955)共纳入43例患者，盲态独立评审委员会(BICR)评价的ORR为83.7%，疾病控制率(DCR)为97.7% ，中位PFS为20.7个月，研究者评价的中位PFS为22.0个月,并且EGFR 19deI与L858R阳性患者的中位PFS无显著差异(20.7 vs. 17.7个月，p=0.1892)。

　　贝福替尼(D-0316)对比埃克替尼在初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中疗效和安全性的Ⅲ期临床研究共纳入362例患者，IRC评价的贝福替尼和埃克替尼的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月(HR0.49 ;95%CI 0.36-0.68 ;P <0.0001)，与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

　　二、肺癌ALK-TKIs研究进展

　　间变淋巴瘤激酶(ALK)重排也是NSCLC重要的治疗靶点，目前已获批多个ALK抑制剂，包括第一代药物克唑替尼、第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼，以及第三代的洛拉替尼等。国产ALK/ROS/MET-TKIs的研发也如火如荼的进行着。

　　伊鲁阿克(WX-0593)是一款国产新型ALK/ROS1抑制剂，对于ALK融合基因阳性NSCLC患者，Ⅰ期临床试验剂量扩展阶段(n=99)患者的ORR为56.6%，既往应用克唑替尼进展患者的ORR为45.7% ，既往未应用过ALK-TKIs的患者ORR为76.3%。Ⅱ期临床试验数据显示，伊鲁阿克用于克唑替尼耐药患者(n=146)的ORR为67 .8% ，DCR为96.6% ，中位PFS为14.3个月。伊鲁阿克治疗ROS1阳性NSCLC患者的期临床研究显示，未使用过克唑替尼的患者ORR为74% ，克唑替尼耐药患者的ORR为22.2%。

　　Conteltinib (CT-707)是一款高活性的ALK/FAK/PYK2/IGF1R多靶点抑制剂，在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出可控的安全性、良好的PK特性和抗肿瘤活性。

　　依奉阿克(TQ-B3139)是一种国产新型ALK/ROS1/c-MET小分子TKI ，Ⅰ期研究结果显示依奉阿克在ALK或ROS1重排阳性晚期NSCLC患者中耐受性良好，而且表现出良好的抗肿瘤活性。Ⅲ期临床研究评估了依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，IRC评估的依奉阿克组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组的中位PFS为11.89个月(HR=0.46 ，P<0.0001)。经研究者评估的中位PFS分别为22.7个月vs11.96个月(HR=0.43 ，P<0.0001 ) ，ORR分别为81.68% vs 69.92%。